Что такое ресвератрол?

Ресвератрол — натуральный полифенол, действующий как фитоэстроген. Он содержится в ягодах, орехах, винограде и иных растениях, широко использующихся в азиатской медицине. Сводные результаты исследований с участием животных и людей позволяют предположить, что ресвератрол может быть полезен при различных физических и психических расстройствах за счет своего противовоспалительного и антиоксидантного действия, однако результаты большинства исследований с участием людей ограничены недостатками в методологии исследования или малыми размерами выборок. Ресвератрол может привести к таким же изменениям в экспрессии генов, как и при ограничении калорийности рациона, поэтому сейчас изучают его возможное влияние на увеличение продолжительности жизни, однако результаты исследований на нечеловекообразных приматах противоречивы. 

Как действует ресвератрол?

Благотворное воздействие ресвератрола на настроение, тревожность и работу мозга может быть обусловлены рядом механизмов. Сводные результаты исследований позволяют предположить, что ресвератрол оказывает защитное действие против нейродегенеративных заболеваний и может замедлить ухудшение умственной деятельности. Судя по результатам исследований на животных, ресвератрол может защищать от нейронных повреждений при болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера и иных нейродегенеративных заболеваниях. Результаты двух исследований на живых организмах позволяют предположить, что ресвератрол оказывает антидепрессантное и транквилизирующее действие за счет подавления фосфодиэстеразы-4. В недавно опубликованном исследовании сообщается, что ресвератрол предотвратил и компенсировал оксидантное повреждение белков и липидов во многих областях мозга у животных моделей при маниях. Польза ресвератрола при болезни Альцгеймера может быть обусловлена его влиянием на снижение риска развития метаболического синдрома, что в итоге сокращает воспаление в организме и мозге, способствует расширению мозговых артерий и оказывает непосредственный нейрозащитный эффект в медиальной коре и гипоталамусе. Наконец, ресвератрол может способствовать эпигенетическим изменениям в ДНК, потенциально снижая риск развития различных хронических заболеваний.

Чем ресвератрол может быть полезен для когнитивной функции?

Сводные результаты исследований на животных и нескольких исследований на людях привлекли внимание к ресвератролу как к препарату для укрепления когнитивной функции у здоровых взрослых и как к потенциальному лекарству при болезни Альцгеймера и иных нейродегенеративных расстройствах.

Текущие результаты исследований влияния ресвератрола и прочих фитоэстрогенов на работу мозга у здоровых индивидов являются противоречивыми — вероятно, из-за неоднородных дозировок, длительности исследований и проводимых тестов на оценку умственной деятельности. У здоровых мужчин, принимавших ресвератрол (250-500 мг) в течение непродолжительного периода времени, наблюдалось усиление мозгового кровообращения (в зависимости от дозы), но не наблюдалось улучшений когнитивной функции. В 4-недельном исследовании мужчины, принимавшие 500 мг ресвератрола, сообщили о значительном уменьшении усталости, но без изменений в работе мозга. В 26-недельном исследовании у здоровых пожилых мужчин с избыточным весом, принимающих ресвератрол и кверцетин, наблюдались улучшение памяти, рост функциональной связности с гиппокампом и повышенный метаболизм глюкозы в мозге. Ресвератрол может положительно влиять на когнитивную функцию у здоровых пожилых людей. Системный анализ 23-х рандомизированных контролируемых исследований показал небольшие и средние улучшения в умственной деятельности у пожилых мужчин и женщин в возрасте после менопаузы при приеме 150-200 мг ресвератрола в день в течение минимум 14 недель. Наблюдается корреляция между улучшением когнитивной функции и усилением кровотока в мозге.

Полифенолы (в том числе ресвератрол) становятся предметом все большего числа исследований за счет их возможной роли в предотвращении болезни Альцгеймера. Но на данный момент эти исследования находятся на самой ранней стадии, проведено мало клинических исследований с участием людей. В плацебо-контролируемом двойном слепом многоцентровом 52-недельном исследований 2-й фазы на безопасность и переносимость ресвератрола лицам (N=119) с болезнью Альцгеймера слабой или средней тяжести случайным образом давали плацебо или ресвератрол. Принимающие ресвератрол начали с дозы 500 мг в день и увеличивали дозировку по 500 мг каждые 13 недель до максимума в 2000 мг в день. В ходе исследования фиксировались биомаркеры болезни Альцгеймера, результаты волюметрического МРТ, клинические результаты. У лиц из группы ресвератрола отмечалось замедление падения уровня биомаркеров в спинномозговой жидкости, что может отражать замедленное накопление бета-амилоидов в мозге. Важным результатом является то, что в группе ресвератрола наблюдается снижение уровня ММП-9 —  биомаркера, который связывают с повышенным риском развития нейродегенеративных процессов, свойственных болезни Альцгеймера. Результаты позволяют предположить, что ресвератрол играет непосредственную нейрозащитную роль, сокращая проницаемость гематоэнцефалического барьера для провоцирующих воспаление молекул. Наиболее частыми побочными эффектами оказались тошнота, диарея и снижение веса. Ретроспективный анализ на выборке лиц с болезнью Альцгеймера, получавших ресвератрол в исследовании 2-й фазы (выше), показал явное улучшение уровня биомаркеров в спинномозговой жидкости и плазме крови по сравнению с группой плацебо, а также повышение показателей активности повседневной жизни. Необходимы дополнительные исследования для анализа значимости связанных с ресвератролом изменений биомаркеров болезни Альцгеймера.  

Ресвератрол и депрессия

Исследования ресвератрола как потенциального средства при депрессии пока находятся на самых ранних стадиях. Исследования на живых организмах и животных позволяют предположить, что ресвератрол оказывает нейрозащитное действие против патологических изменений мозга, вызванных оксидативным стрессом и воспалениями и способных привести к депрессии. Данные исследования обусловили недавно возросший интерес к ресвератролу как к потенциальному антидепрессанту.  

Ресвератрол безопасен? 

В целом, ресвератрол хорошо переносится при приеме в рекомендованных дозах. Наиболее частые побочные эффекты ресвератрола — тошнота, диарея и снижение веса. Сообщается о более серьезных побочных эффектах при приеме более высоких доз — до 2000 мг дважды в день. О нежелательном взаимодействии с другими лекарственными веществами не сообщается, однако известно о том, что высокие дозы ресвератрола подавляют фермент цитохром P-450, что в свою очередь может привести к взаимодействию со множеством лекарств. 

Как получить максимум от добавок с ресвератролом 

Важное направление текущих исследований связано с разработкой продуктов с большей биодоступностью для усиления возможных положительных эффектов ресвератрола для мозга и других органов. При приеме чистого ресвератрола его возможная польза для когнитивной функции может быть ограничена его низкой биодоступностью, обусловленной низкой стабильностью, быстрым окислением при воздействии тепла и света, низкой растворимостью в воде, а также высокой степенью его накопления печенью. Результаты исследований на живых организмах и на животных позволяют предположить, что биодоступность и эффективность ресвератрола при различных медицинских показаниях могут быть повышены при его приеме вместе с другими натуральными продуктами. Недавнее исследование показало значительное повышение биодоступности ресвератрола для мозга при приеме в сочетании с пиперином — кровоток в мозге усилился, но работа мозга или настроение не улучшились. Необходимы масштабные исследования на животных и людях, чтобы точнее оценить биодоступность ресвератрола в зависимости от генетических различий, возраста, пола, питания и микробиома. Разница в биодоступности для разных людей подразумевает, что минимальная эффективная доза ресвератрола (при приеме как в чистом виде, так и в сочетании с другими натуральными веществами или в дополнение к лекарствам) должна оцениваться в каждом конкретном случае.

Ведутся работы по повышению биодоступности ресвератрола с помощью инновационных систем доставки и полусинтетических решений, включая наноинкапсуляцию в липидные наноносители или липосомы, наноэмульсии и иные подходы. Отмечаются первые многообещающие результаты, однако необходимо больше исследований на живых организмах для выявления подходящих и безопасных подходов. 

Ресвератрол — многообещающее вещество 

Ресвератрол может оказаться важным нефармакологическим препаратом для приема при многих физических и нейропсихических заболеваниях. Исследования ресвератрола как потенциального препарата при угасании когнитивной функции при болезни Альцгеймера и иных нейродегенеративных заболеваниях, а также депрессии, пока еще находятся на ранней стадии. Сегодня большинство результатов получено от исследований на животных. Проведено лишь несколько исследований на людях, в основном на здоровых. Необходимы масштабные длительные плацебо-контролируемые клинические исследования на людях для оценки безопасности ресвератрола, дальнейшего анализа потенциального взаимодействия с другими натуральными продуктами или лекарствами, выявления препаратов, повышающих биодоступность, а также для определения оптимальных безопасных дозировок при физических и нейропсихических расстройствах.

Источники:

1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Alzheimer disease and diabetes mellitus: do they have anything in common? Curr Alzheimer Res.; 10:609–617. 
2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Administration of resveratrol: What formulation solutions to bioavailability limitations? J Control Release.; 158:182–193. 
3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov.; 5:493–506. 
4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T, et al (2008) Resveratrol, a red wine polyphenol, protects dopaminergic neurons in MPTP-treated mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.; 32:1243–1250. 
5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. et al (2019) Progress to Improve Oral Bioavailability and Beneficial Effects of Resveratrol  J Mol Sci.; 20(6): 1381.
6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat Commun.; 5:3557. 
7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) Review of recent data on the metabolism, biological effects, and toxicity of resveratrol in humans. Mol Nutr Food Res.; 58:7–21. 
8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Sulphation of resveratrol, a natural compound present in wine, and its inhibition by natural flavonoids. Xenobiotica.; 30:857–866.
9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., et al (2019) Dietary Polyphenols: A Multifactorial Strategy to Target Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci.;20(20). pii: E5090. 
10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Differential Methylation and Acetylation as the Epigenetic Basis of Resveratrol's Anticancer Activity. Medicines (Basel). 13;6(1). pii: E24.
11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P.(2011) Role of resveratrol and its analogues in the treatment of neurodegenerative diseases: focus on recent discoveries. CNS Neurol Disord Drug Targets.; 10:849–862. 
12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, et al (2011) Enhancing the bioavailability of resveratrol by combining it with piperine. Mol Nutr Food Res.; 55:1169–1176. 
13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, et al (2010) Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation. Am J Clin Nutr.; 91:1590–1597. 
14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, et al (2007) SIRT1 deacetylase protects against neurodegeneration in models for Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis. EMBO J.; 26:3169–3179. 
15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Effect of resveratrol on 3-nitropropionic acid-induced biochemical and behavioural changes: possible neuroprotective mechanisms. Behav Pharmacol. 17:485–492. 
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Steady-State pharmacokinetics and tolerability of trans-resveratrol 2000 mg twice daily with food, quercetin and alcohol (ethanol) in healthy human subjects. Clin Pharmacokinet.; 49:449–454. 
17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature.; 489:318–321. 
18. Maturitas. 2014 Mar;77(3):209-20. Phytoestrogens and cognitive function: a review. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu-Udechuku A3, Irsan A4, Hogervorst E5.
19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF, et al (2019) Resveratrol protects the brain against oxidative damage in a dopaminergic animal model of mania. Metab Brain Dis.;34(3):941-950.
20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) Of mice and men: the benefits of caloric restriction, exercise, and mimetics. Ageing Res Rev.; 11:390–398. 
21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, et al (2011) Strong R. Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 66:191–201. 
22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., et al (2017) Resveratrol regulates neuro-inflammation and induces adaptive immunity in Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2017 Jan 3;14(1):1. 
23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, et al (2008) Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab.; 8:157–168. 
24. Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, et al (2013) A phase 2 study of SRT501 (resveratrol) with bortezomib for patients with relapsed and or refractory multiple myeloma. Br J Haematol.; 160:714–717. 
25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) New delivery systems to improve the bioavailability of resveratrol. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Aug;8(8):973-90. 
26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Oral resveratrol reduces neuronal damage in a model of multiple sclerosis. J Neuroophthalmol.; 30:328–339. 
27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) A healthier approach to clinical trials evaluating resveratrol for primary prevention of age-related diseases in healthy populations. Aging (Albany NY).; 5:495–506. 
28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Phytoestrogen consumption and risk for cognitive decline and dementia: With consideration of thyroid status and other possible mediators. J Steroid Biochem Mol Biol.;160:67-77.
29. Strong R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 68:6–16. 
30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Resveratrol as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases. Mol Neurobiol.; 41:375–383. 
31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, et al (2019) The antidepressant- and anxiolytic-like effects of resveratrol: Involvement of phosphodiesterase-4D inhibition. Neuropharmacology. 15;153:20-31.
32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. et al (2015) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease.  Neurology. 2015 Oct 20;85(16):1383-91. 
33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Resveratrol ameliorates depressive disorder through the NETRIN1-mediated extracellular signal-regulated kinase/cAMP signal transduction pathway. Mol Med Rep.;17(3):4611-4618.
34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., et al (2015) The effects of chronic trans-resveratrol supplementation on aspects of cognitive function, mood, sleep, health and cerebral blood flow in healthy, young humans. Br J Nutr. 14;114(9):1427-37.
35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Effects of resveratrol alone or in combination with piperine on cerebral blood flow parameters and cognitive performance in human subjects: a randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over investigation. Br J Nutr.; 112:203–213. 
36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Effects of Resveratrol on Memory Performance, Hippocampal Functional Connectivity, and Glucose Metabolism in Healthy Older Adults. J Neurosci.; 34:7862–7870. 
37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Does phytoestrogen supplementation improve cognition in humans? A systematic review. Ann N Y Acad Sci.;1403(1):150-163.